如果你出生于1928年以前，普通的发烧或外伤就可能是“不治之症”。在历史上第一个抗菌药物青霉素被发现以前，人类面对细菌感染只能依靠自身抵抗力与其对抗。

  “20世纪40年代，青霉素刚刚量产且被临床广泛使用时正值二战时期，它的应用拯救了无数伤员。1944年美国《时代周刊》封面曾写到‘感谢青霉素能让我们的士兵回家’。”复旦大学附属华山医院抗生素研究所杨帆主任告诉记者。

  抗菌药是20世纪最伟大的发明之一，也是现代医学的重要支柱。然而，产生于几十亿年前的细菌仍在进化之中，新的耐药菌不断出现。尤其近几年，我国乃至全球范围内的各种耐药菌检出率均大幅提高，远超过往同期增幅。

  岌岌可危的是，近20年来，全球研发出的新抗菌药越来越少。根据统计，1983年至1987年，美国五年间批准了16种抗菌药，而2008年至2012年，仅有3种抗菌药获批上市。

  近几年，呼吁抗菌药合理使用和加快研发的呼声越来越高，能够达成共识的是，想要再现抗菌药物研发的“行业繁荣”，还需社会各界一同发力。

  为新药研发争取时间

  杨帆将抗菌药与细菌的关系比喻为“军备竞赛”。“抗菌药对细菌发起‘攻击’抑制其生长，细菌则不断进化、适应，以求‘对抗’抗菌药获得生路。”这种“军备竞赛”使得一类药物使用得越多，细菌对其耐药性也就越严重。以青霉素为例，刚进入中国时，几百单位的青霉素即可起效，而现在，这个数字已经翻了数百千倍。

  更糟糕的是，抗菌药物的耐药性不仅可以由细菌遗传而来，还可通过质粒等遗传元件在不同细菌之间传播开来，使得耐药性可以在细菌群体中扩散，进一步增加治疗难度。

  “我们能做的，是通过合理应用抗菌药物和加强感染防控来延缓细菌耐药的上升速度。在新的‘武器’研发出之前，保持现有药物的有效性，为新药研发争取更多时间。”杨帆说。

  作为临床诊疗中最常用的药物，抗菌药得到规范应用、有效控制感染、延缓耐药性的产生至关重要。我国是最早发布和实施遏制细菌耐药国家行动计划的国家之一。2004年，卫生部发布《抗菌药物临床应用指导原则》，为国内持续了十数年的抗菌药合理应用整治工作拉开序幕。自2011年起，几乎每年都有相应文件出台，督促行业加强抗菌药物使用的监管工作。

  2012年出台的《抗菌药物临床应用管理办法》进一步确立了抗菌药物管理的核心政策——抗菌药物分级管理，即将抗菌药物分为非限制使用级、限制使用级与特殊使用级进行管理，从而减少抗菌药物的过度使用，降低抗菌药物选择性压力，阻挡细菌耐药性上升趋势。

  随着各项抗菌药物管理制度的落地，监管成果日益浮现。全国抗菌药物临床应用监测网数据显示，与2014年相比，三代头孢菌素耐药大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检出率分别下降了11.1和9.2个百分点，其他重要耐药细菌的检出率也呈缓慢下降趋势。部分省份已达到或接近国家要求控制指标。

  但碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的检出率仍保持高位，与2014年相比，肠杆菌属细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别提升了5.8%和6.1%，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别提升了13.8%和11.9%。面对部分耐药菌高发的现状，除合理使用现有药物延缓耐药的上升外，还急需加强创新药的研发和准入。

  直面高投入成本现实

  人类与耐药菌的“军备竞赛”仍在继续，但抗菌药研发似乎已进入瓶颈期。

  “一方面，我们目前已知的最佳靶点都已经用掉了，寻找新的靶点比较困难。另一方面，与其他种类药物相比，由于以往的抗菌药在安全性上有出色表现，业内对抗菌药的期望也就更高，对不良反应的容忍度更低，这也给研发提出了更高的要求。”杨帆说。

  杨帆还指出了影响企业研发的经济原因：由于抗菌药的可替代性比较强，几十、上百种抗菌药听起来多，但每种药物的使用份额都不会太大，且用药时间相对慢病药物较短，这就意味着企业研发的巨大投入，可能无法得到足够回报，极大降低了药企对抗菌药物的研发热情。

  这一情况在数据中得到体现。据美国波士顿2017年的一份调研显示，该报告发布前三年内，所有抗菌药物的研发项目均没有达到正收益的预期净现值。

  与此同时，动辄10年研发时间和10亿美元以上的成本投入，让企业的现金压力或许比想象中更甚。据了解，此前业内已出现过“死在黎明之前”的破产案例。一家已研发出新一代氨基糖苷类抗菌药物的药企，在获得美国上市许可后不久申请破产。

  “这几年不是最低谷时期，陆续也有一些抗菌药宣布上市，但依然没有给我们足够的安全感。”杨帆说。超级耐药菌始终是悬在临床医生与患者头顶的达摩克利斯之剑。

  多方合力寻找破局之法

  为推动抗菌药研发，在发达国家，部分政府选择成立专项基金以缓解企业压力，民间亦有类似机构筹措研发资金，将药物研发变为社会共同责任。目前，业内呼声包括呼吁相关部门出台政策，给予抗菌药上市前的研发资金支持与上市后的政策奖励，为行业注入强心剂。

  杨帆呼吁：“新药的准入仍有一些慢。同时药物专利期比较短，等到真正在市场上广泛应用时，又面对众多仿制品竞争，会导致企业可获利的时间窗口短。长此以往，原研药企业很难有动力、有资源投入到新药研发中去。”

  杨帆指出，限制医院采购抗菌药物的品种品规数，是为了引导医院对抗菌药物的优胜劣汰。对于确有临床价值的创新品种，可以依据2012年卫生部令第84号抗菌药物临床应用管理办法，向核发其《医疗机构执业许可证》的卫生行政部门详细说明原因和理由，备案增加品种，确保临床合理需求。

  另外，加速创新抗菌药物的研发固然重要，但保护现有已上市的创新抗菌药物在临床的合理使用、延缓耐药菌的出现更为迫切，这是行业当下亟需做好的重要功课。如何帮助抗菌药这一特殊药品在集采、国谈等多元政策之下谋得平衡发展，还需进一步优化相关政策细则。

  《深化医药卫生体制改革2022年重点工作任务》中指出，要研究完善对抗菌药物等具有特殊性的药品集采规则和使用方案。有关部门在制定集采规则时也充分考虑了抗菌药物的特殊性，分别下调了不同等级抗菌药物约定采购的基数。通过政策规则和具体措施的优化完善，从而引导医疗机构科学采购和合理使用抗菌药物。

  对于抗菌药物合理使用的管理，推动了抗菌药物的优胜劣汰，有专家表示，医疗机构应建立院内药品配备与医保目录调整联动机制，依据临床用药需求，对于确有临床价值的创新品种，及时统筹召开药事会，可尽快备案增加品种，做到“应配尽配”，确保临床合理需求。

  从一项2016-2021年国家医保谈判药品可及性研究中可以看到，全身用抗感染药配备率排名靠后，仅为11.3%，位列倒数第二。如何积极主动做好谈判药品落地的统筹协调和组织实施工作，保障国谈抗菌新药能更顺利进入临床，帮助医疗机构应对新型耐药菌及其他致病菌，切实提高谈判药品的可及性，增进人民健康福祉，是多部门关切的重点。

  2022年10月，国家卫生健康委等13个部门联合印发《遏制微生物耐药国家行动计划(2022—2025年)》，将目标从遏制细菌耐药扩大到了遏制微生物耐药。未来，我国仍需进一步强化对该类药品的合理应用管理，提高医疗卫生行业的耐药防控能力，更要同时提升社会对微生物耐药的整体认知水平。

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