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机关各处室、所属事业单位，各有关药品上市许可持有人、药品生产企业：
为贯彻落实省委、省政府关于进一步推进简政放权、放管结合、优化服务的部署和要求，进一步创新监管方式，提高监管效能，保障委托生产药品质量安全，切实做好新冠疫情防控新形势下的疫情防控药品保供工作，根据《药品上市后变更管理办法(试行)》《药品生产质量管理规范》以及相关技术指导原则的规定，结合全省药品委托生产监管工作实际，现对进一步做好委托生产延续事中事后工作通知如下：
一、总体要求
(一)坚持依法监管。按照《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》等要求，稳步推进全省延续委托生产工作，进一步强化委托生产事中事后监管，保障委托生产药品质量安全。
(二)坚持分类监管。根据中药、化学药以及生物制品产品风险程度的不同，明确高风险药品和其他药品委托生产监管要求。
(三)坚持协同推进。将委托生产监管工作，与生产许可证审批、药品生产企业日常监管、GMP符合性检查、药学技术审评等工作有机结合，统筹推进，科学安排，进一步提高监管效能和水平。
二、适用范围和推进目标
(一)适用范围
适用《药品生产监督管理办法》实施以前，省内药品持有人、药品生产企业办理的委托、受托生产，到期后，在其他事项不变的前提下，申请延续委托、受托期限的情形。
对放射性药品、无菌药品等高风险药品委托生产延续和新申请药品委托生产的，严格按照《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法(试行)》等要求实施。
(二)工作目标
2025年底前，全省委托生产药品持有人、药品生产企业均严格履行药品质量安全主体责任，所有委托生产的品种均按照《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法(试行)》《国家药监局关于实施新修订<药品生产监督管理办法>有关事项的公告》要求完成相应技术研究资料，委托生产药品质量安全和质量可控。
三、重点工作
(一)对延续《药品生产许可证》登记的委托或受托期限的情形，在办理《药品生产许可证》变更过程中，原则上不再进行现场检查。但委托或受托期间，出现以下情况的不适用：
1.受托药品生产企业未接受过药品GMP合规检查的。
2.委托或受托品种本年度监督抽检不合格的。
3.委托或受托企业有因产品质量问题、不诚信生产经营行为等原因的投诉举报经调查核实的。
4.委托或受托企业因存在药品质量安全隐患被采取暂停生产行政措施尚未解除的。
5.委托或受托企业发生重大违法行为受到相关部门处罚的。
6.委托或受托药品发生严重不良事件的。
7.法律法规规章规定应当进行现场检查的。
申请委托或受托生产延续的药品生产企业，应当提供上一委托或受托生产周期内，涉及该药品的生产车间生产线GMP符合性检查结论、出厂放行检验结果统计表、监督抽检结论、不良事件检测情况等相关证据，证明委托或受托生产行为持续合规。
委托或受托企业办理对放射性药品、无菌药品等高风险药品延续委托生产的，需提供受托企业近一年内受托生产车间或生产线GMP符合性检查结论通知书，依法给予办理。
(二)委托或受托企业无法提供相应周期内的GMP符合性检查结论通知书或者出现(一)条中不适用情形，省药监局将发起现场检查，由省核查中心负责具体实施。
1.针对委托方的延续委托生产核查，检查重点如下：
(1)质量协议和委托生产合同履行情况。
(2)委托方关键人员和委托相关质量管理人员履职情况，人员数量与委托生产的匹配情况。
(3)委托方质量管理体系运行情况，质量管理体系的建立与生产品种的适配情况。
(4)委、受托方沟通制度建立及实施情况，日常沟通信息记录情况。
(5)委托方针对委托生产品种的风险管理情况，建立对应风险管理制度、防范措施、应急预案的实施情况。
(6)对受托方受托生产的定期/日常监督、审计情况。
(7)针对仅为委托生产的持有人，还应重点关注关键人员对委托生产产品的技术认知情况。
2.针对受托方的延续受托生产核查，检查重点如下：
(1)质量协议和委托生产合同履行情况。
(2)受托方关键人员和受托相关质量管理人员履职情况，生产相关人员管理情况。
(3)受托方质量管理体系运行情况，质量管理体系的建立与受托生产品种的适配情况。
(4)委、受托方沟通制度建立及实施情况，沟通协商处理过程的记录情况。
(5)受托方对受托生产品种的注册工艺及质量标准执行情况，生产过程的记录情况。
(6)受托方变更管理情况，是否依照《药品上市后变更管理办法(试行)》及相关法律法规要求，与委托方共同充分评估后实施变更。
(7)受托方共线生产管理情况，尤其是对新增生产品种的共线生产评估情况。
(三)委托方应当加强委托生产药品的药学研究，按照《药品上市后变更管理办法(试行)》和相关技术指导原则要求持续开展药学研究。
1.申请延续委托生产时，需向省药监局提交以下资料：
(1)药学技术审评申请;
(2)委托方与受托方具体生产情况和委托原因;
(3)全面梳理汇总委托方与受托方处方、原辅料、包装材料、生产工艺、生产过程控制等相关资料，对委托前后生产设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等逐一对比，充分进行质量风险评估并说明变更情况。
(4)委托与受托品种所涉及的生产工艺研究与验证资料、批生产记录。
(5)委托后生产产品的质量检验报告(可自检)。
(6)委托前后质量对比研究。
(7)受托方超过两家生产企业的品种，应开展各受托方生产产品的质量一致性研究。
(8)委托后生产产品的稳定性研究，包括与委托前产品稳定性情况的比较。
2.(6)(7)(8)项资料基于研究周期和历史因素考虑，申请时未能提交研究资料的，可提交研究方案。在获批延续委托生产后1年内向省药监局提交(1)(6)(7)(8)研究资料。
3.对于委托方常年未自行生产的品种，不能按相应技术指导原则开展生产场地变更对比研究的，申请人应提交该品种受托生产企业与最近一次再注册处方、工艺、关键设备等的对比说明，并对引述相关内容的一致性进行承诺。
(四)对药学技术审评结论为不符合要求的委托生产药品，省药监局根据具体情况，采取对应的处置措施，控制委托或受托生产风险。对容缺受理办理的委托或受托生产，1年内未提交相关药学研究资料的，将该企业列入省药监局监督检查计划，加大检查频次。在委托期限届满后，按照药品生产场地变更要求补充研究情况，通过审评后，方可办理委托受托延续。
(五)延续委托生产办理完成后，药品持有人、药品生产企业应依照《药品管理法》规定，制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对委托生产药品的持续管理。省药监局按照相关监管要求，将委托或受托企业和药品品种纳入日常监督管理。
(六)省内持有人跨省委托生产延续的，省外受托方应当先办理受托生产延续许可后，再申报持有人委托生产延续，省药监局根据具体情况发函核实省外受托方监管情况。
(七)对已按照《药品上市后变更管理办法(试行)》要求办理药品生产场地变更，取得委托或受托生产许可，有效期届满延续时，不再提交药学变更研究资料。
四、组织落实
(一)强化协同管理。药化生产处、行政审批处、省核查中心和省审评中心要加强工作沟通协调，及时共享风险信息，细化实化监管措施，切实防范和化解委托、受托生产药品质量安全风险隐患。
(二)严格责任落实。药品上市许可持有人和药品生产企业要严格落实主体责任，药品上市许可持有人应当对受托药品生产企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力，应当联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证。
(三)加强能力建设。药品委托生产从业人员要持续加强对《药品上市后变更管理办法(试行)》以及相应药学研究技术指导原则的学习，提升自身能力水平，提高药学研究质量。
云南省药品监督管理局
2023年1月9日
(此件公开发布)
京公网安备 11010802036726号
