全国政协委员、复旦大学上海医学院副院长朱同玉在今年全国两会期间提交的提案中表示，面对日益严重的微生物耐药，在推动合理用药的同时，我国也要加快新型抗微生物药物研发进程。目前，我国针对微生物耐药的政策有哪些?效果如何?我国及全球新型抗微生物药物研发现状怎样?近日，记者就这些问题采访了抗微生物药物使用和研发专家。

  仅关注使用环节还不够

  世界卫生组织将微生物耐药列为全球十大公共卫生威胁之一。据武汉大学医院管理研究所常务副所长、研究员林丽开介绍，为了遏制微生物耐药，2015年，第68届世界卫生大会通过了《抗微生物药物耐药性全球行动计划》(GAP)，对各成员国提出了制定并实施本国行动计划的要求。

  我国自2004年发布《抗菌药物临床应用指导原则》至今，已发布或更新了20余份有关抗微生物药物的政策文件。复旦大学附属华山医院抗菌药物研究所教授杨帆将这一过程分为4个阶段。

  第一阶段是起步阶段，主要目的是建章立制，以《抗菌药物临床应用指导原则》和《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》为代表。第二阶段是强力行政干预阶段，以《卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》和号称史上最强“限抗令”的《抗菌药物临床应用管理办法》为代表。第三阶段是逐步迈入专业化管理阶段，以《遏制细菌耐药国家行动计划(2016—2020年)》《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》等为代表。第四阶段是行政干预和专业化管理相结合的阶段，以《关于进一步加强抗微生物药物管理遏制耐药工作的通知》和《遏制微生物耐药国家行动计划(2022—2025年)》为代表。该阶段从国家多部门联防联控层面首次明确将真菌耐药问题与细菌耐药问题同等看待，说明我国已越来越重视真菌病相关问题。

  在国家强制管控抗微生物药物的背景下，我国微生物耐药问题得到良好控制。全国细菌耐药监测网于2023年11月20日发布的《2022年全国细菌耐药监测报告》显示，2021年10月至2022年9月，万古霉素耐药的屎肠球菌检出率较2021年上升了0.5个百分点，其他重点监测的耐药细菌大部分呈下降趋势。与2014年相比，三代头孢菌素耐药大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检出率分别下降了11.1和9.2个百分点，碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌的检出率下降了9个百分点，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的检出率下降了7.1个百分点，其他重要耐药细菌的检出率也呈缓慢下降趋势。这可能是近年来医疗机构积极落实国家抗菌药物临床合理应用相关政策及加强感染控制造成的。随着医疗机构内抗菌药物应用的规范化管理，实验室与临床沟通能力的加强，以及耐药细菌感染预防控制意识的增强，我国在一定程度上遏制了耐药细菌的流行播散。

  然而，遏制微生物耐药仅盯住使用环节还不够。GAP提出，微生物耐药涉及人类健康、动物健康、养殖业、药物供应、环境等多个领域，在国际、国内和地区各个层面都应建立健全跨部门的对话和管理机制。这要求各行业、各部门建立全流程的遏制微生物耐药的工作机制，不仅要关注抗微生物药物的使用环节，还要重点加强其研发。《遏制微生物耐药国家行动计划(2022—2025年)》指出，2022年至2025年，我国要研发上市全新抗微生物药物1至3个，研发新型微生物诊断仪器设备和试剂5至10项。

  新型抗微生物药物研发受困

  杨帆说：“我们实际上是在与微生物耐药赛跑，而赢得赛跑的关键在于三方面：一是节制使用抗微生物药物，延缓耐药的发生，这涉及抗微生物药物的合理使用与管理;二是阻断耐药菌传播，这涉及医院感染防控;三是针对耐药菌不断研发新型抗微生物药物，给研发者支持和动力，加快推出遏制微生物耐药的武器。”

  杨帆表示，目前，微生物耐药突变的速度远超抗微生物药物的研发速度。20世纪80年代以来，美国每5年批准上市的新型抗微生物药物数据显示，新型抗微生物药物从1983年至1987年的16个降至2008年至2012年的最低4个，而2013年至2017年和2018年至2022年的数据有所回升，分别为8个和7个。“这说明，新型抗微生物药物的研发虽似乎走出低谷，但仍不能满足需求，研发受困的现象未得到根本改变。”杨帆说。

  杨帆表示，研发受困的原因是多方面的，研发投入大、回报少是主要原因之一。一个新型抗微生物药物从基础研究到获批上市大概需要10年时间和10亿美元，但一方面耐药问题使其容易被限制使用，另一方面仿制药的竞争使原研药的使用份额大幅降低。这两方面因素都大大降低了资本市场投资新型抗微生物药物研发的热度。

  “与之相反的是，抗肿瘤药物的研发受资本的追捧，因为其回报特别高。”据杨帆介绍，2014年至2016年，全球在抗肿瘤药物研发上的投入为4.5亿美元，回报则高达82亿美元;而同一时期全球在新型抗微生物药物研发上的投入为5亿美元，待药物上市后却亏损1亿美元。“因此，一个很有趣的现象是，很多研发新型抗微生物药物的小型生物技术公司好不容易将新药推上市，但公司却倒闭了。然而，这些公司研发的药物数量占到在研的新型抗微生物药物总数的约80%。”

  “新型抗微生物药物研发受困的另一个主要原因是寻找新靶点困难。”西安交通大学第一附属医院教授、外科重症与生命支持教育部重点实验室副主任刘冰以抗菌药物为例介绍，目前研发的常规途径是从土壤的放线菌中寻找抗菌物质，然后进行优化。然而，科研人员已经多年没有通过这条路径发现新的抗菌药物。此外，计算机辅助筛选等方式也没有太大建树，致使世界很多药企放弃了抗菌药物的研发。

  创新研发亟待政策支持

  在新型抗菌药物研发方面，刘冰及其团队另辟蹊径，通过噬菌体入侵细菌的机制研究发现一系列全新的抑菌机制和抗菌靶点，并通过人工智能技术加快抗菌药物研发，有望成为解决耐药问题的全新策略。

  据刘冰介绍，以往研发抗菌药物的靶点有3个：细胞膜、核酸和蛋白。而刘冰及其团队的研究对象为噬菌体。噬菌体是一种侵袭细菌的病毒，其作用细菌的靶点并不是上述的3个靶点，而是类组蛋白。由于类组蛋白几乎在所有细菌中都存在，所以噬菌体对大部分细菌都有抑制作用。

  “由于单一噬菌体对单一细菌的部分亚型有效，因此建立大的噬菌体库是目前我开展进一步研究的难点之一。”刘冰说，“在国外，噬菌体已被批准用于开发保健食品、药品等。然而，由于监管的问题，我国开展噬菌体疗法有诸多限制。因此，我们呼吁我国监管机构尽快出台相关政策，让我国在噬菌体研究领域走在世界最前沿。”

  无独有偶，朱同玉在今年的提案中表示，噬菌体治疗的历史早于抗菌药物。随着基因改造技术及合成生物学的发展，基因工程噬菌体解决了天然噬菌体难以分离、易产生抗原性等问题，加之全球细菌耐药日益严重，噬菌体疗法重新被业界寄予厚望。目前，我国对噬菌体的研究方兴未艾，处于基础研究和临床转化的关键阶段，在国际上具备一定的研发优势与竞争力。噬菌体治疗产品的治疗标准、生产方式与传统药品有很大不同，缺少相应的药品监管路径和生产指导标准，且噬菌体尚未被我国纳入药品和化妆品原材料的使用当中。目前，包括美国在内的一些国家已批准了多项噬菌体相关临床试验，并为噬菌体药物提供了绿色通道用于紧急情况下的临床使用。因此，我国也需要同步加强对噬菌体监管路径的探索。

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